三分快三下载app - 三分快三交流群

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

如何有效推进中高职一体化******

　　如何有效推进中高职一体化

　　——以工程造价专业为例

　　随着“一带一路”建设、装配式建筑的推进，工程造价咨询行业对拥有高素质、复合型、能适应数字技术的人才需求量呈现显著增长趋势。为此，笔者所在的浙江建设职业技术学院依托工程造价国家高水平专业群，开展浙江省工程造价专业中高职一体化培养研究与实践，探索省域工程造价专业人才培养新格局。

　　聚焦“适需+变革”，在焦点与难点上下功夫

　　首先，瞄准职业教育高质量发展焦点。实施中高职一体化贯通培养，能有效协调中、高职院校之间的关系，发挥中职教育基础性作用，促进中高等职业教育一体化发展，切实形成纵向贯通的现代职业教育体系，满足学生成长成才全面发展的需要。当前新一轮科技革命和产业变革深入发展，职业教育必须及时调整人才培养内容，传授符合经济产业发展所需的知识与技能，培养学生知识技能快速迁移等核心素养，服务普惠性人力资本提升。

　　其次，破解中高职一体化难点堵点。中高职一体化人才培养在浙江省已探索实践多年，但尚存在质量不高、效率较低、机制不畅等问题。为此，学校统筹全省工程造价领域行业企业、职业院校力量，以目标一致、协同发力取代不同主体、各自为政，破解协而不同之困；以行业指导、真实需求取代经验为主、闭门造车，破解定而不准之困；以标准引领、一体实施取代分层分段、衔接不畅，破解贯而不通之困；以一体设计、体系重构取代重复设置、效率低下，破解散而不全之困；以能力为本、综合评价取代分数至上、单一评价，破解偏而不全之困。

　　聚焦“转化+标准”，在能力与课程上下功夫

　　一是能力为本。遵循职业能力由低到高、由简单到复杂螺旋式发展的成长规律，采用“工作领域—工作模块—工作任务—职业能力—学习水平”的“五步”逐层推进分析法，实施工程造价职业能力分析，形成工程造价专业六大典型工作领域、13个工作模块、113个职业能力的能力结构。以能力体系为前提，将职业岗位向课程内涵过渡，分析职业能力在课程中的映射点，将职业对能力的要求映射至课程内容及要求，绘就能力课程转化导出图。

　　二是课程为重。贯通构建五年学制课程体系，设置公共基础课、专业核心课、专业拓展课、实践课程等。同时，紧紧抓住课程体系这一关键，统筹省域内开设工程造价专业中高职学校的教学现状，统筹中职学段、高职学段培养目标与过程，统一制定工程造价中高职一体贯通培养学制人才培养方案。

　　三是标准为要。整合全省工程造价领域政校行企资源，组织技术力量，以高质量为导向，系统制定了工程造价专业教学标准、课程标准、实训标准、师资标准、质量保障等一系列标准体系，涵盖专业人才培养全要求、全过程、全要素。

　　聚焦“成长+生态”，在育人与育才上下功夫

　　坚持学生为本，构建“144”育人体系。围绕学生一体化全面成长核心任务，实施定职业方向、定行动能力、定培养方案、定课程标准四大行动。彰显工程造价中高职贯通人才培养的一体性、实践性、连续性、进阶性四大特性。省域工程造价专业一体化系统育人功能更加清晰、课程体系更加优化、组织运行更加高效、相互衔接更加通畅、特色成效更加鲜明。

　　坚持立德树人，构建五大育才新生态。坚持德技并修，强化全员育人、全程育人、全方位育人，实施德智体美劳“五育”融合培养，构建合作育人新生态。坚持一体设计、衔接贯通、系统培养、螺旋递进、作用显著，构建课程改革新生态。组建教师发展成长共同体、构建教师同学共研好机制、实施互挂双聘多元交流好模式、实现校企融合校际融通好协同，形成中高职教师团队教研新生态。坚持统一标准、合作开发、创新形态、共享资源，打造教材资源新生态。以共建、共享、共赢、共发展为理念与路径，创新中高职院校一体化办学治理新生态。

　　聚焦“协同+共享”，在师资与保障上下功夫

　　赋能教师成长，组专业研学共同体。教师是教学实施的主体，中高职教师的成长是中高职一体化课改实施的有力保障。成立“浙江省工程造价专业教师研学共同体”，开展专业教学、专业建设等交流；通过“走出去挂职，引进来培训”方式，中高职学校每年互派教师挂职交流；开展行业最新技术、行业动态、职业教学成果的介绍和共享。

　　融合实训基地，设教学资源共享池。在工程造价实训基地建设中，引入多元社会资源，实现实训基地的共建共享。制定专业实训设备的建设标准，完善共建共享实训设备的政策制度和管理方法，明确合作院校之间权利和义务；整合实训基地的资源，完善共建共享运行平台，成立共建共享实训设备管理办公室，负责实训设备日常管理、教学、维护等工作。

　　聚焦“执行+评价”，在成效与质量上下功夫

　　创新“三教”改革，塑造智慧魅力课堂。教材是教学内容的主要载体和教学模式的重要支撑。工程造价专业强化深化职业教育教材建设，新教材以工程造价专业知识和技能为核心，遵循职业岗位工作过程，以实际工程项目、真实典型任务、模块为载体，根据工程造价产业动态进行优化。组织教师联合企业专家编写区域特色教材，将岗位能力、工作标准、技术规范等融入课程。组织中高职一体化教研活动，全面“上好一堂混合式教学课程、学好一门MOOC、评好一门标准化课程、组好一门个性化课程”，打造“五活五化”智慧魅力课堂。

　　关注学生成长，精准全程数字画像。设计开发学生智慧成长社区线上系统，从入学、就学到就业进行全生命周期管理，不但学生的德育养成、专业学习、实习实践等常规性规范性教育教学数据会被实时录入系统，学生在校园内参加讲座学习、接受各类培训、参加志愿服务等个性化信息行为数据，也会被智慧成长社区系统记录，毕业时生成一份个性化成长档案，构建全面独特的“数字画像”。该系统通过一体化培养路径，实现向中职校延伸，全面跟踪中职生的“五育”表现，为过程评价和升学就业提供参考依据。

　　中高职一体化贯通式培养高素质技术技能人才，肩负着培养大国工匠、能工巧匠、高技能人才的重任。必须因地制宜、按照专业特点、统筹省域学校与专业资源，方能有序高质量推动职业教育各阶段、各类型、各层次学校教育的纵向融通，切实增强职业教育适应性。

　　（作者：何辉，系浙江建设职业技术学院校长）

　　《中国教育报》2023年01月10日第7版

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）